NK细胞--是人体第一道防线，极其重要
2021-10-20 16:45:35 来源：
2021年6月22日，国家药品监督管理局公示，复星凯特CAR-T细胞疗法阿基仑赛注射液正式获批，成为我国首个获批的CAR-T细胞疗法。自此，我国细胞治疗领域开启了新的篇章。
除了CAR-T外，免疫细胞疗法其实有许多种类。去年7月，被誉为“免疫疗法之父”的Carl June教授曾力挺NK细胞疗法，并认为NK细胞疗法有望显著推进肿瘤免疫学发展，他相信NK细胞和T细胞具有极大的协同作用。
CAR-T细胞疗法和NK细胞疗法都属于免疫细胞疗法的一种。对比T细胞NK细胞具有独特的优势：T细胞需要抗原呈递，而NK细胞能够直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活。
目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原（HLA）复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病。相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。
什么是NK细胞？
NK细胞就是Natural Killer Cell的缩写，它是我们人体骨髓中不可或缺的一种先天性免疫细胞，它可以直接清除人体衰老细胞，间接活化吞噬细胞、T细胞等，增加对病毒的清理。只要将NK细胞的含量维持在正常范围内，将它的活性保持在最高，就能够成为机体抗衰老、保健康的中坚力量。NK细胞会随着时间的流逝而丧失活性，减少数量，最终致使我们的免疫力低下，逐渐衰老。
NK细胞平时在干什么？
NK细胞平时就像巡警一样，游弋在人体血管中，行驶免疫监视功能。当遇到癌变、病变或衰老的细胞时，即启动免疫防御功能，NK细胞主要有4种杀伤作用。杀伤肿瘤细胞：对持续产生的恶变细胞，及时地予以识别和清除。杀伤病毒感染的细胞：体内实验表明，NK细胞承担着人体第一道天然防线的作用，可清除受感染细胞，防止病毒扩散。杀伤胞内寄生菌：NK细胞还能杀伤细胞内的分枝杆菌、李斯特菌以及利氏曼原虫等寄生菌。杀伤真菌白色念珠菌：寄存于人类皮肤、消化道和口腔，NK细胞在抵抗白色念珠菌中担负重要作用，可直接杀灭真菌。
为什么说NK细胞是人体的第一道防线？
与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。正常人每天会新陈代谢数百万个细胞，其中上百个会产生癌变。健康人的NK细胞免疫功能足够强大，可以及时地清理癌变的细胞。但对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟；另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的NK细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。所以，健康时的NK细胞比得病时的细胞活性更强、杀伤力更胜一筹。
NK细胞治疗肿瘤
针对血液恶性肿瘤的NK治疗临床试验正在进行中，包括白血病、多发骨髓瘤和骨髓异常增生性疾病。目前看来，异体NK细胞在难治型或复发的急性髓系白血病的完全缓解率平均约为40%；Nina等2017年5月在著名的Br J Haematol杂志发表了脐带血源NK细胞联合自体造血干细胞移植治疗33例多发性骨髓瘤Ⅱ期临床研究结果，完全缓解和部分缓解率达79%，3年无进展生存率达52%。
实体瘤方面，黑色素瘤约一半以上瘤细胞表面呈现HLA 分子表达降低或缺失，容易受到来自NK 细胞的杀伤；结合化疗治疗复发转移的乳腺癌患者，输注异体NK细胞，获得一定的临床疗效；异体NK治疗晚期非小细胞肺癌患者具有安全性和有效性，非小细胞肺癌细胞表面MHCⅠ类分子A高表达者占54%，ⅢA期这一类患者术后放化疗联合NK免疫治疗，可以使实现100%3年存活率，5年存活率达到50%。总之，同种异体NK细胞过继治疗不但对血液肿瘤有效，对实体瘤也有良好的疗效。
临床数据表明输注同种异体NK细胞同样具有安全性，没有任何毒副作用，同时能够避免Car-T细胞带来的细胞因子风暴、肿瘤溶解综合征等副作用。总之，多项临床试验显示体外扩增的同种异体NK细胞的肿瘤过继疗法安全、有效，具有良好的应用前景。
根据美国临床试验注册库的数据，以NK cell为词条，目前约有近千（995）项面向癌症的NK细胞疗法，其中119项遭到中止，目前北美约有429项，欧洲约有135项，东亚地区约有214项。在所有临床实验中，共有34项进入3期临床，18项进入四期临床。
如今，免疫细胞疗法正处于百花齐放的时代，尽管其中的一部分疗法曾被认为已经过时，但仍有一部分科学家没有放弃，持续改进疗法与试验方法。此外，NK细胞疗法已经处于临床后期阶段，期待后续临床结果及产品上市。
[1] Zhang B, Fu D, Xu Q, et al. The senescence-associated secretory phenotype is potentiated by feedforward regulatory mechanisms involving Zscan4 and TAK1. Nat Commun. 2018. 9(1): 1723.
[2] Rajagopalan S. HLA-G-mediated NK cell senescence promotes vascular remodeling: implications for reproduction. Cell Mol Immunol. 2014. 11(5): 460-6.
[3] Maltez VI, Tubbs AL, Cook KD, et al. Inflammasomes Coordinate Pyroptosis and Natural Killer Cell Cytotoxicity to Clear Infection by a Ubiquitous Environmental Bacterium. Immunity. 2015. 43(5): 987-97.
[4] Evans TI, Li H, Schafer JL, et al. SIV-induced Translocation of Bacterial Products in the Liver Mobilizes Myeloid Dendritic and Natural Killer Cells Associated With Liver Damage. J Infect Dis. 2016. 213(3): 361-9.
[5] Seregin SS, Chen GY, Laouar Y. Dissecting CD8+ NKT Cell Responses to Listeria Infection Reveals a Component of Innate Resistance. J Immunol. 2015. 195(3): 1112-20.
除了CAR-T外，免疫细胞疗法其实有许多种类。去年7月，被誉为“免疫疗法之父”的Carl June教授曾力挺NK细胞疗法，并认为NK细胞疗法有望显著推进肿瘤免疫学发展，他相信NK细胞和T细胞具有极大的协同作用。
CAR-T细胞疗法和NK细胞疗法都属于免疫细胞疗法的一种。对比T细胞NK细胞具有独特的优势：T细胞需要抗原呈递，而NK细胞能够直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活。
目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原（HLA）复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病。相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。
什么是NK细胞？
NK细胞就是Natural Killer Cell的缩写，它是我们人体骨髓中不可或缺的一种先天性免疫细胞，它可以直接清除人体衰老细胞，间接活化吞噬细胞、T细胞等，增加对病毒的清理。只要将NK细胞的含量维持在正常范围内，将它的活性保持在最高，就能够成为机体抗衰老、保健康的中坚力量。NK细胞会随着时间的流逝而丧失活性，减少数量，最终致使我们的免疫力低下，逐渐衰老。
NK细胞平时在干什么？
NK细胞平时就像巡警一样，游弋在人体血管中，行驶免疫监视功能。当遇到癌变、病变或衰老的细胞时，即启动免疫防御功能，NK细胞主要有4种杀伤作用。杀伤肿瘤细胞：对持续产生的恶变细胞，及时地予以识别和清除。杀伤病毒感染的细胞：体内实验表明，NK细胞承担着人体第一道天然防线的作用，可清除受感染细胞，防止病毒扩散。杀伤胞内寄生菌：NK细胞还能杀伤细胞内的分枝杆菌、李斯特菌以及利氏曼原虫等寄生菌。杀伤真菌白色念珠菌：寄存于人类皮肤、消化道和口腔，NK细胞在抵抗白色念珠菌中担负重要作用，可直接杀灭真菌。
为什么说NK细胞是人体的第一道防线？
与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。正常人每天会新陈代谢数百万个细胞，其中上百个会产生癌变。健康人的NK细胞免疫功能足够强大，可以及时地清理癌变的细胞。但对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟；另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的NK细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。所以，健康时的NK细胞比得病时的细胞活性更强、杀伤力更胜一筹。
NK细胞治疗肿瘤
针对血液恶性肿瘤的NK治疗临床试验正在进行中，包括白血病、多发骨髓瘤和骨髓异常增生性疾病。目前看来，异体NK细胞在难治型或复发的急性髓系白血病的完全缓解率平均约为40%；Nina等2017年5月在著名的Br J Haematol杂志发表了脐带血源NK细胞联合自体造血干细胞移植治疗33例多发性骨髓瘤Ⅱ期临床研究结果，完全缓解和部分缓解率达79%，3年无进展生存率达52%。
实体瘤方面，黑色素瘤约一半以上瘤细胞表面呈现HLA 分子表达降低或缺失，容易受到来自NK 细胞的杀伤；结合化疗治疗复发转移的乳腺癌患者，输注异体NK细胞，获得一定的临床疗效；异体NK治疗晚期非小细胞肺癌患者具有安全性和有效性，非小细胞肺癌细胞表面MHCⅠ类分子A高表达者占54%，ⅢA期这一类患者术后放化疗联合NK免疫治疗，可以使实现100%3年存活率，5年存活率达到50%。总之，同种异体NK细胞过继治疗不但对血液肿瘤有效，对实体瘤也有良好的疗效。
临床数据表明输注同种异体NK细胞同样具有安全性，没有任何毒副作用，同时能够避免Car-T细胞带来的细胞因子风暴、肿瘤溶解综合征等副作用。总之，多项临床试验显示体外扩增的同种异体NK细胞的肿瘤过继疗法安全、有效，具有良好的应用前景。
根据美国临床试验注册库的数据，以NK cell为词条，目前约有近千（995）项面向癌症的NK细胞疗法，其中119项遭到中止，目前北美约有429项，欧洲约有135项，东亚地区约有214项。在所有临床实验中，共有34项进入3期临床，18项进入四期临床。
如今，免疫细胞疗法正处于百花齐放的时代，尽管其中的一部分疗法曾被认为已经过时，但仍有一部分科学家没有放弃，持续改进疗法与试验方法。此外，NK细胞疗法已经处于临床后期阶段，期待后续临床结果及产品上市。
[1] Zhang B, Fu D, Xu Q, et al. The senescence-associated secretory phenotype is potentiated by feedforward regulatory mechanisms involving Zscan4 and TAK1. Nat Commun. 2018. 9(1): 1723.
[2] Rajagopalan S. HLA-G-mediated NK cell senescence promotes vascular remodeling: implications for reproduction. Cell Mol Immunol. 2014. 11(5): 460-6.
[3] Maltez VI, Tubbs AL, Cook KD, et al. Inflammasomes Coordinate Pyroptosis and Natural Killer Cell Cytotoxicity to Clear Infection by a Ubiquitous Environmental Bacterium. Immunity. 2015. 43(5): 987-97.
[4] Evans TI, Li H, Schafer JL, et al. SIV-induced Translocation of Bacterial Products in the Liver Mobilizes Myeloid Dendritic and Natural Killer Cells Associated With Liver Damage. J Infect Dis. 2016. 213(3): 361-9.
[5] Seregin SS, Chen GY, Laouar Y. Dissecting CD8+ NKT Cell Responses to Listeria Infection Reveals a Component of Innate Resistance. J Immunol. 2015. 195(3): 1112-20.
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