干细胞治疗病毒感染疾病临床注册研究

目前有19项注册的临床研究涉及使用间充质干细胞和外泌体治疗病毒感染相关的疾病。

	研究标题	干预	疾病	状态	位置
1	人类脐带来源的间充质干细胞治疗新冠病毒	干细胞	新冠肺炎	完成	中国
2	脐带间充质干细胞治疗新冠肺炎的疗效和安全性	干细胞	新冠肺炎	尚未招募	中国
3	脐带(UC)衍生的间充质干细胞(MSCs)治疗2019年新型冠状病毒(nCOV)肺炎	UC MSCs	新冠肺炎	招募	中国
4	人脐带间充质干细胞治疗重度新冠肺炎的研究	干细胞	新冠肺炎	尚未招募	中国
5	骨髓间充质干细胞治疗冠状病毒疾病重症患者2019(新冠肺炎)	骨髓间质干细胞	新冠肺炎	尚未招募	中国
6	吸入间充质干细胞外泌体治疗重症新型冠状病毒肺炎的初步临床研究	MSC外泌体	新冠肺炎	尚未招募	中国
7	UC-MSCs在新冠肺炎患者中的应用	干细胞	新冠肺炎	完成	美国
8	脐带组织来源的间充质干细胞(MSCs)与安慰剂治疗新冠肺炎引起的急性肺部炎症的比较	干细胞	新冠肺炎	尚未招募	美国
9	利用间充质干细胞(LMSCs)治疗新冠肺炎和流感诱发的急性呼吸窘迫综合征的再生医学	来源不明	新冠肺炎	招募	美国
10	干细胞在治疗新冠肺炎病中的临床应用	骨髓间充质干细胞	新冠肺炎	招募	土耳其
11	同种异体混合嗅粘膜来源的间充质干细胞治疗新冠肺炎	OM-MSCs	新冠肺炎	通过邀请注册	白俄罗斯
12	评价MSC在新冠肺炎患者中的安全性和有效性的治疗研究	间充质干细胞	新冠肺炎	完成	印度尼西亚
13	自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性乙型肝炎肝衰竭的疗效	骨髓间质干细胞	HBV感染引起的肝功能衰竭	完成	中国
14	同种异体骨髓间充质干细胞移植治疗乙型肝炎病毒引起的肝衰竭患者(HBV)	骨髓间质干细胞	HBV感染引起的肝功能衰竭	未知的	中国
15	人脐带间充质干细胞治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究	干细胞	HBV感染引起的肝硬化	招募	中国
16	脐带间充质干细胞治疗乙型肝炎肝硬化	干细胞	HBV感染引起的肝硬化	招募	印度尼西亚
17	骨髓间质干细胞治疗巨细胞病毒感染	骨髓间充质干细胞	异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染	未知	中国
18	用MSC治疗具有受控病毒血症和免疫不一致反应的HIV感染患者	AD-MSCs	艾滋病病毒	完成	西班牙
19	脐带间充质干细胞用于HIV感染患者的免疫重建	干细胞	艾滋病病毒	未知	中国

干细胞与新冠病毒

当然，不说大家都知道，当前最常见的治疗疾病是新型冠状病毒感染相关的疾病，19项中有12项，占了63.2%，实际比例可能还要高。

值得关注的一点是，这些试验主要用脐带来源的间充质干细胞(UC-MSCs)，研究认为脐带MSCs比骨髓MSCs或脂肪MSCs具有更快的倍增时间，因此更适合用于治疗急性病毒感染。

迅速的间充质干细胞扩增无疑有助于在病毒感染患者中快速产生治疗剂量的间充质干细胞（我们需要这种快速，毕竟病来如山倒）。

间充质干细胞静脉给药后，间充质干细胞首先就到达肺并大量潴留于此，这无疑是其治疗肺部疾病最大的优势。

此外，在几个临床前模型中，MSC衍生外泌体已显示出改善多种原因导致炎症性肺病，包括呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)和慢性阻塞性肺病(COPD)。在一项涉及由流行性甲型流感(H7N9)诱导的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的完整临床试验中，MSC治疗显著改善了患者的生存率、肺功能并减少了肺纤维化。

最近德国歌德大学的一项研究工作显示，在稳态、炎症条件下和SAR-CoV-2感染细胞存在下，人MSCs对ACE2（新冠进入人体的受体）感染具有抗性，也就是人的间充质干细胞对新冠病毒不易感，这点很重要。


此外，在新冠病毒暴露下的间充质干细胞也保留了分泌IDO的能力（IDO：一种可以通过胰蛋白胨减少途径限制紧急病毒生物合成的介质）。

在没有炎性细胞因子的新冠病毒存在下，没有检测到IDO-1蛋白。相反的，MSCs在新冠病毒和炎性细胞因子暴露后产生IDO-1

中国的临床工作者在2020年2月首次将MSC疗法应用于新冠肺炎，显示MSC给药与外周淋巴细胞增加、C反应蛋白和过度活化的细胞因子分泌(如CXCR3+CD4+/CD8+T细胞和CXCR3+NK细胞)减少相关，患者的肺功能和症状在MSC移植后2天内显著改善，同时在MSC施用后2周通过核酸检测为病毒阴性。根据临床研究确认，间充质干细胞不会被新型冠状病毒病毒感染，被认为对新冠肺炎患者安全有效。

重症新冠肺炎患者的胸部CT图像。1月23日，未观察到肺炎表现。1月30日，双肺多叶出现磨玻璃样阴影及肺炎浸润。1月31日进行了细胞移植。2月2日，肺炎侵袭了整个肺部。2月9日，肺炎浸润基本消退。2月15日，局部仅残留少量毛玻璃样阴影。

在几项利用UC-MSCs治疗急性呼吸窘迫综合征的2期双盲随机对照试验中，MSCs疗法均显著提高了存活率，减少了炎性细胞因子并减轻了新冠肺炎诱导的肺损伤。

在德黑兰医科大学的临床研究中，使用脐带MSCs和胎盘MSCs的试验表明，治疗前白细胞计数和淋巴细胞计数低的新冠肺炎患者预后较差，表明除了通过分泌旁分泌因子减少炎症反应外，MSCs与现有免疫细胞的相互作用在成功治疗中起着重要作用。

干细胞与其他病毒感染疾病

关于使用MSC疗法治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染及其相关肝病的临床试验(4/19；21.1%)也相对较多。因为乙肝HBV感染非常普遍，全世界有超过3 . 5亿携带者。HBV感染可导致肝炎、肝硬化和肝细胞癌，可用的治疗方案有限。

在一项针对HBV相关的急慢性肝衰竭的随机对照试验中，输注同种异体间充质干细胞通过改善肝功能和降低严重并发感染的发生率，显著提高了生存率。基于对MSC肝病临床试验的荟萃分析，HBV MSC疗法的疗效机制主要集中在肝脏修复作用和/或T-reg/Th17平衡的恢复，而不是病毒清除。尽管如此，同时进行的体外研究表明，间充质干细胞抑制HBV DNA的表达，并增强HBV感染的淋巴细胞中的病毒清除。同时研究者发现AD-MSCs较BM-MSC对HBV更不敏感，可能是HBV相关肝病的更合适的来源。有必要进一步研究不同来源的间充质干细胞对HBV病毒感染者的长期疗效，以确定其在治疗中的安全性和有效性。

在患有巨细胞病毒（CMV）和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者中也进行了临床试验。

巨细胞病毒是常见的，但感染往往是无症状的，除了在免疫功能低下的病人，巨细胞病毒感染也是造血干细胞移植后的常见并发症，这里面有点矛盾的是，CMV可以感染和损害MSC功能，因此有人认为巨细胞病毒背景下的间充质干细胞治疗可能不会真正有效的，这有待继续研究。

MSC疗法也作为免疫调节的辅助手段应用于HIV感染。对于许多患者来说，高效抗逆转录病毒疗法(HAART)可以抑制循环病毒载量，并可以延长预期寿命。然而，一些受感染的个体被归类为非免疫应答者(NIR)，并且由于其CD4+T细胞的数量低而仍然容易受到机会性感染。

王福生院士的临床试验研究表明，UC-MSC治疗可以增加循环中初始和中枢记忆CD4+T细胞的数量，并恢复HIV特异性IFN-γ和IL-2的产生，这是治疗后全身免疫再激活的证据，并且不会导致病毒载量增加。


总结

MSC疗法是治疗病毒相关疾病的一种选择，特别是那些持续炎症或需要对偏斜免疫细胞亚群进行免疫调节的疾病。

然而我们也不可忽视，对于某些病毒感染，如果MSC也容易被该病毒感染，那么MSC治疗可能导致病毒复制增强。在这些情况下，使用来源于间充质干细胞外泌体的无细胞治疗方法可能是解决这个问题的方法。

通过MSCs和效应免疫细胞之间的TLR信号和串扰，MSCs可以在增强病原体清除和抑制过度活跃的反应之间保持重要平衡，这种相互作用可能有助于保持宿主细胞的完整性和促进组织修复。

我们认为，在不同的病毒相关条件下，间充质干细胞可能有不同的反应。

为了评估间充质干细胞对各种病毒的抗病毒作用，需要具有更大样本量和精心设计的随机对照临床试验。同时为了增强间充质干细胞抗病毒的能力，进行各种预处理也是未来发展的方向。

不管怎么说，我们已经看到间充质干细胞可以作为我们对抗病毒感染的一柄利器。

特别在中国当下新冠疫情指数级发展的今天，无论是提前预输注间充质干细胞还是感染后进行间充质干细胞干预，都是我们强烈推荐帮助大家顺利度过此轮疫情的策略之一！

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