阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种毁灭性的神经退行性疾病，正影响着全球几千万人；最常见的早期症状是难以记住最近发生的事情，随着病情进展，患者身体机能逐渐丧失，最终导致死亡。目前，AD病因仍不明，从1910年首次被命名至今，投入在AD药物研发上的人力和金钱几乎都“打了水漂”。AD已成为最缺乏有效疗法的严重疾病之一。

阿尔茨海默症

阿兹海默症发病机制

      2012年12月，德国神经退行性疾病中心（DZNE）的Michael T. Heneka及其合作者在一篇Nature论文中揭示，在被AD影响的小鼠大脑中，NLRP3炎性小体在反应性小胶质细胞(大脑中的一种免疫细胞)内被激活。在AD小鼠模型中，抑制NLRP3炎性小体的活性不仅降低了Aβ载荷，还降低了促炎细胞因子的产生以及认知损伤。

      之后，来自英国的一个研究团队2016年发表在Nature Communications上的一项成果也证实，几种Fenamate类非甾体类抗炎药（NSAIDs）能够有效抑制NLRP3炎性小体的激活。用这类药物治疗修复了AD小鼠的认知功能。

      11月20日，Michael Heneka教授团队再次在Nature杂志发文。基于对人类脑组织的分析以及进一步的实验室研究，新成果揭示，Aβ沉积会激活NLRP3炎性小体，从而导致额外的Aβ沉积形成并在神经元之间积累。更糟糕的是，NLRP3炎性小体还能促进Tau蛋白过度磷酸化（影响诱导Tau蛋白过度磷酸化的酶），从而导致它们在神经元内聚集。这表明，NLRP3炎性小体的激活可带来“双重打击”。

      这些不断积累的证据推动业界继续调查NLRP3炎性小体在AD中的作用，以及靶向NLRP3炎性小体来治疗AD的潜能。

NLRP3炎性

干细胞和阿兹海默症

      2016年11月24日，关于干细胞治疗阿尔茨海默病的一期和二期临床试验获得美国食品和药物管理局批准。Biostar开发出特殊的干细胞技术，通过静脉注射相应干细胞10次的方式治疗阿兹海默病。我们的研究也发现间充质干细胞可以通过阻断NLRP3炎症小体，明显降低炎症活性，改善疾病病症。

      不仅如此， 间充质干细胞对神经旁分泌的影响具有潜在的应用价值，间充质干细胞分泌因子能够刺激细胞增殖、神经元分化等，还有一些研究发现间充质干细胞移植可以抑制β淀粉样蛋白及tau蛋白相关的细胞凋亡，降低β淀粉样蛋白的沉淀和斑块的形成，刺激神经和突触再生和神经元分化，缓解学习和记忆障碍，还有一些研究表明间充质干细胞具有进一步的抗炎和免疫调节作用。

干细胞移植

结 语

  干细胞治疗 AD 有着很好的应用前景，但仍需解决多方面的实际问题和理论问题。例如，如何将干细胞输送到目标脑区的最佳方法，仍有待商榷。AD 具有复杂性，疾病进程中间没有明显的分期，这是细胞疗法面临的主要障碍之一。

References:

[1] Davidowitz, Eliot J et al. In Vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau Self-Association in htau Mice. Journal of Alzheimer's Disease(2019).

[2] Michael T. Heneka et al. NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature（2013）.

[3] Michael J. D. Daniels et al. Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer’s diseasein rodent models. Nature Communications(2016).

[4] Christina Ising et al. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature（2019）.

[5] Sun X, Hao H，et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells ameliorateinsulin resistance by suppressing NLRP3 inflammasome-mediated inflammation intype 2 diabetes rats [J]. Stem CellResearch&Therapy, DOI 10.1186/s13287-017-0668-1