干细胞，让肝硬化变成“肝软化”
2020-11-30 11:16:49 来源：
肝硬化是一种常见的由不同病因引起的肝慢性、进行性、弥漫性病变，是在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致正常肝小叶结构和血管解剖的破坏。病变逐渐进展，晚期出现肝衰竭、门静脉高压和多种并发症。在我国，多见于20-50岁的男性，大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。
一、引起肝硬化的原因
引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。
1、病毒性肝炎：乙型、丙型和丁型肝炎病毒引起的慢性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占50～60%。病毒持续存在、中到重度的肝脏坏死炎症以及纤维化是演变为肝硬化的主要原因。
2、慢性酒精性肝病是欧美国家肝硬化最常见的原因。
3、非酒精性脂肪性肝病是仅次于上述两种病因的最为常见的肝硬化前期病变，且有增加趋势。
4、长期的胆汁淤积、药物或毒物、遗传和代谢性疾病、血吸虫病、免疫紊乱等均可造成肝细胞变性、坏死、纤维化，进而进展为肝硬化。
5、诱发因素：肝硬化由多种慢性肝病进展而来，因此，任何对肝脏正常功能有影响的不良因素，均可视作肝硬化的诱发因素，如嗜酒、肥胖、糖尿病、高甘油三脂血症、过度劳累、化学药物、某些保健品等。
二、肝硬化的症状
三、肝硬化治疗方法
目前尚无根治办法，主要预防手段为及早发现和阻止病程进展。治疗手段主要包括对症支持治疗、药物治疗、内镜下或外科手术治疗。肝硬化的转归通常是慢性肝衰竭，除对症治疗外，肝移植仍是目前最有效的治疗手段，但因肝移植手术费用高、肝源不足、免疫排斥等因素，不能大规模应用于临床，多数患者不能得到有效的救治。
间充质干细胞（MSC）是来源于发育早期中胚层的一类多能干细胞，属于成体干细胞。干细胞基于其具有自我更新、高度增殖及多向分化的潜能，使得干细胞基础及转化医学研究成为当前国际上最受关注的领域之一，随着干细胞技术的不断发展，干细胞分离、培养、移植等方面取得了突破性进展，并应用于越来越多疾病的治疗，包括中枢神经系统疾病、心肌损伤、骨关节炎、黄斑变性、糖尿病、肝脏疾病、肿瘤等。作为一种新的医疗技术，目前已有大量研究证实MSC能够阻止或减慢肝硬化发展。
研究发现，MSC可通过干扰转化生长因子-β信号转导通路，诱导肝星状细胞的凋亡，增强细胞的再生能力，从而阻止肝纤维化的进展。Kharaziha等将MSC通过外周静脉或门静脉输入患者体内，随访24周发现所有患者肝功能均得到明显改善，白蛋白水平上升，血肌酐、胆红素水平下降。王福生团队应用UC-MSC临床研究发现，MSC输注显著提高患者生存率，改善终末期肝病评分，患者血清白蛋白水平、胆碱酯酶水平、凝血酶原活动度和血小板计数增加，血清总胆红素、GPT水平显著降低。王伟强等为一例酒精性肝硬化腹水患者进行静脉输注MSC治疗后，B超显示患者腹水深度从10.37cm下降至1.9cm，白蛋白血清浓度从25.3g/L恢复至44.9g/L，精神状态明显好转，治疗后1年随访，各项临床指标仍维持在治疗结束时的状态，这提示MSC对肝硬化具有良好的治疗作用。
干细胞移植作为肝脏疾病新的治疗手段受到广泛的关注，目前已初步验证其具有一定的有效性及安全性，但有关远期疗效及安全性、相关干细胞发育分化调控机制、在肝脏疾病治疗的临床转化及作用的具体机制尚不明确，仍有非常多的难题亟待解决，但相信随着干细胞相关领域如干细胞分离、基因重组、培养、移植、示踪、构建生物人工肝、组织工程化肝脏等研究的不断突破，干细胞移植这一技术终会真正应用于临床肝脏疾病的治疗。
参考文献
[1] 韩忠朝,李宗金,韩之波，等.间充质干细胞基础与临床（第二版），170-172.
[2] 陈灏珠,林果为,等.实用内科学（第13版）,2073-2085.
[3] Zhang LT,Fang XQ,Chen QF,et al.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells inhibit the proliferation of hepatic stellate cells by inhibiting the transforming growth factor β pathway.Mol Med Rep,2015,12(5):7227-7232.
[4] Kharaziha P,Hellstrom PM,Noorinayer B,et al. Improvement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection:a phase Ⅰ-Ⅱ clinical trial.Eur J Gastroenterol Hepatol,2009,21(10):1199-1205.
[5] Lin BL,Chen JF,Qiu WH,et al.Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial.Hepatology,2017,66(1):209-219.
[6] Shi M,Zhang Z,Xu R,et al.Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients.Stem Cells Transl Med,2012,1(10):725-731.
一、引起肝硬化的原因
引起肝硬化的原因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。在国外，特别是北美、西欧则以酒精中毒最多见。
1、病毒性肝炎：乙型、丙型和丁型肝炎病毒引起的慢性肝炎是我国肝硬化的主要病因，占50～60%。病毒持续存在、中到重度的肝脏坏死炎症以及纤维化是演变为肝硬化的主要原因。
2、慢性酒精性肝病是欧美国家肝硬化最常见的原因。
3、非酒精性脂肪性肝病是仅次于上述两种病因的最为常见的肝硬化前期病变，且有增加趋势。
4、长期的胆汁淤积、药物或毒物、遗传和代谢性疾病、血吸虫病、免疫紊乱等均可造成肝细胞变性、坏死、纤维化，进而进展为肝硬化。
5、诱发因素：肝硬化由多种慢性肝病进展而来，因此，任何对肝脏正常功能有影响的不良因素，均可视作肝硬化的诱发因素，如嗜酒、肥胖、糖尿病、高甘油三脂血症、过度劳累、化学药物、某些保健品等。
二、肝硬化的症状
肝硬化的起病和病程一般缓渐，可能隐伏数年至十数年之久（平均3-5年）。起病时可无症状，病情可逐渐发展。肝脏在早期肿大，晚期坚硬缩小。肝硬化的临床表现分为代偿期和失代偿期，代偿期可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸、肝掌、蜘蛛痣等表现。失代偿期有肝功能受损及门静脉高压症候群：
①全身症状：乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢水肿。
②消化道症状：食欲减退、腹胀、胃肠功能紊乱等。
③出血倾向及贫血：齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。
④内分泌障碍：蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着、女性月经失调、男性乳房发育等。
⑤低蛋白血症：双下肢水肿、尿少、腹腔积液、肝源性胸腔积液。
⑥门脉高压：脾大、脾功能亢进、食管-胃底静脉曲张，腹壁静脉曲张。
三、肝硬化治疗方法
目前尚无根治办法，主要预防手段为及早发现和阻止病程进展。治疗手段主要包括对症支持治疗、药物治疗、内镜下或外科手术治疗。肝硬化的转归通常是慢性肝衰竭，除对症治疗外，肝移植仍是目前最有效的治疗手段，但因肝移植手术费用高、肝源不足、免疫排斥等因素，不能大规模应用于临床，多数患者不能得到有效的救治。
间充质干细胞（MSC）是来源于发育早期中胚层的一类多能干细胞，属于成体干细胞。干细胞基于其具有自我更新、高度增殖及多向分化的潜能，使得干细胞基础及转化医学研究成为当前国际上最受关注的领域之一，随着干细胞技术的不断发展，干细胞分离、培养、移植等方面取得了突破性进展，并应用于越来越多疾病的治疗，包括中枢神经系统疾病、心肌损伤、骨关节炎、黄斑变性、糖尿病、肝脏疾病、肿瘤等。作为一种新的医疗技术，目前已有大量研究证实MSC能够阻止或减慢肝硬化发展。
研究发现，MSC可通过干扰转化生长因子-β信号转导通路，诱导肝星状细胞的凋亡，增强细胞的再生能力，从而阻止肝纤维化的进展。Kharaziha等将MSC通过外周静脉或门静脉输入患者体内，随访24周发现所有患者肝功能均得到明显改善，白蛋白水平上升，血肌酐、胆红素水平下降。王福生团队应用UC-MSC临床研究发现，MSC输注显著提高患者生存率，改善终末期肝病评分，患者血清白蛋白水平、胆碱酯酶水平、凝血酶原活动度和血小板计数增加，血清总胆红素、GPT水平显著降低。王伟强等为一例酒精性肝硬化腹水患者进行静脉输注MSC治疗后，B超显示患者腹水深度从10.37cm下降至1.9cm，白蛋白血清浓度从25.3g/L恢复至44.9g/L，精神状态明显好转，治疗后1年随访，各项临床指标仍维持在治疗结束时的状态，这提示MSC对肝硬化具有良好的治疗作用。
干细胞移植作为肝脏疾病新的治疗手段受到广泛的关注，目前已初步验证其具有一定的有效性及安全性，但有关远期疗效及安全性、相关干细胞发育分化调控机制、在肝脏疾病治疗的临床转化及作用的具体机制尚不明确，仍有非常多的难题亟待解决，但相信随着干细胞相关领域如干细胞分离、基因重组、培养、移植、示踪、构建生物人工肝、组织工程化肝脏等研究的不断突破，干细胞移植这一技术终会真正应用于临床肝脏疾病的治疗。
参考文献
[1] 韩忠朝,李宗金,韩之波，等.间充质干细胞基础与临床（第二版），170-172.
[2] 陈灏珠,林果为,等.实用内科学（第13版）,2073-2085.
[3] Zhang LT,Fang XQ,Chen QF,et al.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells inhibit the proliferation of hepatic stellate cells by inhibiting the transforming growth factor β pathway.Mol Med Rep,2015,12(5):7227-7232.
[4] Kharaziha P,Hellstrom PM,Noorinayer B,et al. Improvement of liver function in liver cirrhosis patients after autologous mesenchymal stem cell injection:a phase Ⅰ-Ⅱ clinical trial.Eur J Gastroenterol Hepatol,2009,21(10):1199-1205.
[5] Lin BL,Chen JF,Qiu WH,et al.Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial.Hepatology,2017,66(1):209-219.
[6] Shi M,Zhang Z,Xu R,et al.Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients.Stem Cells Transl Med,2012,1(10):725-731.
快来分享: