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干细胞治疗糖尿病的临床研究进展及治疗机理分析

2018-10-10 18:25:45        来源:恒峰干细胞

糖尿病已成为21世纪世界范围内的一种流行病。它是继肿瘤、心脑血管病之后,第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病,具有高致死率、高致残率和高医疗花费的特征,成为当前世界各国共同面对的公共健康问题。据国际糖尿病联合会统计,目前全球糖尿病患者约有4.25亿,可能因为遗传、肥胖或不良的生活方式等因素,进而导致糖尿病。糖尿病的发病率和增长速度令人震惊,其主要原因是因为西方生活方式的普及,特别是营养过剩和有限的运动。糖尿病不仅给个人和家庭带来了沉重的经济负担,连对国家的经济发展产生了严重影响。面对目前严峻的形势,尚无有效的根治措施。常用的人工合成胰岛素只能“治标”,而不“治本”,也不能很好的预防糖尿病相关的并发症(如心脑血管病、神经病变、眼底视网膜和肾脏病变等)因此,攻克糖尿病,已成为当前世界各国共同面对,并亟待解决的首要研究任务。



一、糖尿病的分类、发病机制和临床治疗面临的挑战

根据糖尿病的发病特点,糖尿病通常分为1型糖尿病和2型糖尿病;另外,还有妊娠型糖尿病。1型糖尿病主要与胰岛细胞的免疫损伤有关,2型糖尿病主要与外周器官对胰岛素的敏感性下降有关。近年来,大量的基础和临床研究表明,1型和2型糖尿病在发病原因和发生机制方面,存在许多相似和交叉之处。


1、1型糖尿病的发病机制和面临的挑战

1型糖尿病是由T细胞介导的自身免疫反应,进而导致胰岛细胞的缺乏。世界上数以百万计的1型糖尿病患者必须每天多次注射胰岛素以维持生命,但这不是根本疗法。在过去的25年内,为攻克1型糖尿病,世界各国己对众多方案进行了探索和临床尝试,多数已失败告终。其根本原因是由于1型糖尿病的自身免疫反应具有多克隆特性,且具有多重的免疫调节紊乱。故此,针对某个单一环节,所采取的治疗措施是行不通的。有学者建议采用联合疗法进行免疫干预。但如何联合,这将非常复杂,且加重患者的治疗费用。


长期以来,大部分干细胞方面的研究工作,主要集中在调控它们的分化以替换特定的生理功能。干细胞在1型糖尿病中的应用,多数工作主要集中在如何研究干细胞向胰岛细胞定向分化,以纠正胰岛素产生细胞的缺乏。但是,如果不能很好地控制自身免疫反应,自身免疫细胞就会破坏那些进入体内的干细胞来源的胰岛素产生细胞,从而降低它们的疗效。因此,如何有效地控制自身免疫,是治疗1型糖尿病亟待解决的关键问题。最近越来越多的证据表明,除了上述分化特性外,干细胞还具有另外一个重要的生理功能:免疫调节作用。利用干细胞的免疫调节作用,纠正1型糖尿病的自身免疫,作为一种新颖的疗法,已在临床应用,并取得了显著的疗效。干细胞的免疫调节作用可以通过与干细胞共培养来实现。在共培养过程中,1型糖尿病患者来源的效应性T细胞和(或)调节性T细胞可在由脐血多能干细胞或间充质干细胞形成的微环境中,通过细胞与细胞间的直接接触或可溶性因子得到教育和调节。特别是脐血多能干细胞的应用,为攻克1型糖尿病,开辟了崭新的治疗途径。



2、2型糖尿病的发病机制和面临的挑战

胰岛素是由胰岛细胞产生的一种激素,通过组织细胞表面的胰岛素受体,在调节细胞的新陈代谢、增殖、分化、生存及实现动态平衡方面,发挥了关键作用。2型糖尿病的发生与外周组织中胰岛素受体的敏感性显著下降有密切关系,导致组织细胞对血糖利用的下降,最终表现为临床常见的血糖水平的显著升高。肥胖和缺乏运动是常见的增加胰岛素抵抗的危险因素。最近研究表明:脂肪细胞和巨噬细胞分泌的炎症细胞因子,包括肿瘤坏死因子-α、白介素-1、白介素-6、白介素17、单核细胞趋化蛋白-1、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制物-1等,共同参与了慢性代谢性炎症的形成,进而通过JNK和(或)IKK/NF-KB信号途径,导致2型糖尿病胰岛素抵抗的发生和发展。虽然2型糖尿病的发病因素复杂多样,但是代谢性炎症是最终导致胰岛素抵抗的关键共同环节。目前抗感染治疗已成为治疗2型糖尿病患者胰岛素抵抗的一种新方法。


为了揭示2型糖尿病中自身免疫发生的分子机制,我们集中研究了自身免疫调节因子。自身免疫调节因子通常在胸腺上皮细胞中表达,在T细胞的分化和发育、诱导外周耐受方面发挥着重要作用。有趣的是,我们发现人外周血多能干细胞中表达自身免疫调节因子。在体外,采用高脂肪和高糖剌激都能显著改变外周血多能干细胞的生物活性,并且高糖剌激能够明显降低自身免疫调节因子在这些干细胞中的表达。该发现为探讨2型糖尿病和自身免疫性疾病之间的关系提供了新的分子线索。因此,代谢性炎症和自身免疫引起的免疫紊乱是2型糖尿病发生的重要病理生理机制,成为2型糖尿病的治疗的新的靶点。



二、临床治疗糖尿病的干细胞种类

干细胞的种类有多种。目前,几乎在人体的每个组织中,都发现有干细胞的存在。这些原位的组织干细胞在维持组织细胞的再生和修复过程中,发挥了重要的作用。然而,由于数量少、分离纯化困难,限制了它们在临床的推广应用。另外,大多数胚胎细胞(ES细胞)和诱导多能干细胞(iPS细胞)尚处于基础研究阶段,到实际临床应用尚有很远的距离,其主要限制因素是伦理和安全性等问题。因此,目前真正能够用于临床并且证明对糖尿病有治疗价值的干细胞并不多,仅限于几种干细胞,其中包括骨髓CD34+造血干细胞(HSC),骨髓或脐带间充质干细胞(MSC)和脐血多能干细胞(CB-DMSC)三类干细胞具有各自不同的生物学特性,临床应用功能和作用各不相同。Voltarelli等采用动员后的骨髓CD34+造血干细胞治疗新发的1型糖尿病患者,取得了一定的疗效,作用机制尚不清楚;但由于应用化疗药物的毒副作用,限制了其广泛推广应用,并且60%的患者几年后还要复发。

对于间充质干细胞而言:大量的动物实验已证明间充质干细胞(MSC)向胰岛细胞分化的几率非常小,因此采用间充质干细胞治疗糖尿病,主要利用了它们能够分泌多种细胞因子所产生的支持作用以及向血管内皮细胞分化的作用。关于人的间充质干细胞的免疫调节作用,目前尚未有确切定论,因为间充质干细胞具有大量的异质性,不同的亚群具有不同的功能,有的亚群可以抑制免疫,有的亚群可以激活免疫。


干细胞治疗糖尿病技术价值无可置疑,更多是需要临床数据的验证有效及安全,尽快上市,给糖尿病患者带来切实有效的治疗手段,以减轻或治愈糖尿病,部分内容摘录干细胞临床研究及应用,感谢他们的研究基础,更多资讯请多关注。

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