新利器,NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的治疗,效果显著
2023-03-23 13:52:49 来源：
免疫疗法的出现，让人们看到了攻克癌症的希望。在过去的十年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多患者对疾病的治疗方式，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。
除了大家熟知的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1，过继性细胞免疫治疗也在国际舞台上大放异彩。目前在血液肿瘤中被誉为“治愈系”的CAR-T疗法已经有5款获得了美国FDA的批准，2款获得了中国NMPA的批准上市，开启了实体瘤细胞免疫治疗的新纪元。
近两年，NK细胞疗法取得了前所未有的突破，在参与免疫应答的过程中，NK是首当其冲发起攻击的免疫细胞，有望成为攻克癌症的又一把利剑。
NK细胞全名自然杀伤细胞（Natural Killer cell，NK），在核心的细胞军团中与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）等。
在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞。
第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。
第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。
第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。
上述诸多特点都无不在彰显，对抗实体瘤，NK细胞可能比T细胞更具优势！
大量研究数据表明，NK细胞疗法在提高恶性肿瘤患者免疫功能和生存质量方面都有极为不错的表现，可以与手术、放疗和化疗等传统治疗方案互补，从2022年最新公布的全球细胞疗法中不难看出，NK细胞疗法很有可能是继CAR-T疗法之后细胞免疫疗法的下一位主角。
今天，我们来聊聊NK细胞疗法在抗击实体瘤方面的相关进展。
1、缓解率达75%
NK细胞治疗EGFR突变肺腺癌效果显著
EGFR突变的肺腺癌患者，往往对化疗反应不佳，导致预后不良。而在东亚人中，超过40%的肺腺癌患者具有EGFR突变。目前，靶向治疗成为EGFR突变肺癌重要的一线治疗方案，如何防止耐药，提升疗效成为研究的方向。
一项发表在《Precis Clin Med》上的临床研究，调查了NK细胞联合靶向药治疗对有/没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性，以评估反应率和无进展生存期（PFS）。
结果表明，NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果，缓解率从16.7%提升到75%，中位PFS从6个月提升到9个月。值得注意的是，该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用第一代靶向药吉非替尼治疗，且均已耐药。
NK细胞疗法在EGFR突变患者上效果如此显著，研究人员认为EGFR突变的肿瘤细胞大量增殖，刺激了NK细胞的超活跃状态，从而可能逆转了靶向药物的耐药性，增加了靶向药物的敏感性。
2、21天消灭黑色素瘤
NK细胞疗法效果令人惊叹
华盛顿大学医学院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger团队在小鼠和人类细胞中进行的临床前研究表明，从黑色素瘤开始，基于这种增强型NK细胞的免疫疗法也可以有效对抗实体瘤。相关研究结果发表在《ClinicalCancerResearch》上。（相关阅读：NK细胞杀伤力有多强？仅用21天就消灭了实体瘤！）
在本项研究中，尝试了来自健康人和黑色素瘤患者的人类NK细胞，发现黑色素瘤中的NK细胞表现出降低细胞毒性潜力，从健康供体和黑色素瘤患者分化而来的记忆样NK细胞显示出增强的IFN-g产生能力和对黑色素瘤靶标的细胞毒性。
结果表明，由细胞因子诱导的记忆样（ML）NK细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在许多模型小鼠中，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且在21天的实验期间，记忆样（ML）细胞在大多数情况下阻止了肿瘤复发。
3、疾病控制率达71.4%
NK细胞疗法对抗肝癌杀伤力强劲
一篇发表在《Journal of Modern Oncology（现代肿瘤医学）》杂志上关于自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究中，来自暨南大学附属复大肿瘤医院肿瘤研究所的医学者们对2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。
治疗结果令人惊喜！经NK细胞免疫治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率为71.4%；从短期临床疗效上看，接受疗程数多的患者疗效稍好于接受疗程数少的患者；且治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。
4、无癌生存近4年
该案例报道的是一名41岁患有胃混合印戒细胞癌患者，他于2015年12月-2016年5月在根治性胃切除术后接受奥沙利铂+替加氟联合化疗6个周期（V1）。治疗后CA72-4水平显著下降（V2）。3个月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者开始接受每年3次的NK细胞治疗。NK细胞治疗后（V4-V8）肿瘤标志物检测和腹部CT扫描显示，它正在变得正常且状况良好。
直到2020年9月最后1次随访时，患者在输注NK细胞后46个月保持无病状态！
NK细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。
NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的治疗，包括肺癌、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等，且在这些研究中，都取得了不错的治疗效果。
免疫细胞治疗可以说是医学界的革命。免疫疗法逐渐成为继手术、放疗、化疗、以及靶向治疗之后的第五大疗法。相信随着科学界更深入的研究，NK细胞未来必将在防癌抗癌等领域得到更广泛的应用，并有望给更多患者带来新的选择。
参考资料：
1.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Precis Clin Med. 2019 Dec;2(4):235-245.2019
除了大家熟知的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1，过继性细胞免疫治疗也在国际舞台上大放异彩。目前在血液肿瘤中被誉为“治愈系”的CAR-T疗法已经有5款获得了美国FDA的批准，2款获得了中国NMPA的批准上市，开启了实体瘤细胞免疫治疗的新纪元。
近两年，NK细胞疗法取得了前所未有的突破，在参与免疫应答的过程中，NK是首当其冲发起攻击的免疫细胞，有望成为攻克癌症的又一把利剑。
NK细胞全名自然杀伤细胞（Natural Killer cell，NK），在核心的细胞军团中与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）等。
在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞。
MD安德森癌症中心的免疫治疗专家Katy Rezvani说，“NK细胞是集功效、安全性和相对易用性为一体的理想细胞疗法。
第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。
第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。
第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。
上述诸多特点都无不在彰显，对抗实体瘤，NK细胞可能比T细胞更具优势！
大量研究数据表明，NK细胞疗法在提高恶性肿瘤患者免疫功能和生存质量方面都有极为不错的表现，可以与手术、放疗和化疗等传统治疗方案互补，从2022年最新公布的全球细胞疗法中不难看出，NK细胞疗法很有可能是继CAR-T疗法之后细胞免疫疗法的下一位主角。
今天，我们来聊聊NK细胞疗法在抗击实体瘤方面的相关进展。
1、缓解率达75%
NK细胞治疗EGFR突变肺腺癌效果显著
EGFR突变的肺腺癌患者，往往对化疗反应不佳，导致预后不良。而在东亚人中，超过40%的肺腺癌患者具有EGFR突变。目前，靶向治疗成为EGFR突变肺癌重要的一线治疗方案，如何防止耐药，提升疗效成为研究的方向。
一项发表在《Precis Clin Med》上的临床研究，调查了NK细胞联合靶向药治疗对有/没有EGFR突变晚期肺腺癌的有效性，以评估反应率和无进展生存期（PFS）。
结果表明，NK细胞联合第二代靶向药阿法替尼显著提升治疗效果，缓解率从16.7%提升到75%，中位PFS从6个月提升到9个月。值得注意的是，该研究纳入的EGFR阳性患者之前已使用第一代靶向药吉非替尼治疗，且均已耐药。
NK细胞疗法在EGFR突变患者上效果如此显著，研究人员认为EGFR突变的肿瘤细胞大量增殖，刺激了NK细胞的超活跃状态，从而可能逆转了靶向药物的耐药性，增加了靶向药物的敏感性。
2、21天消灭黑色素瘤
NK细胞疗法效果令人惊叹
华盛顿大学医学院的Ryan C. Fields和Todd A. Fehniger团队在小鼠和人类细胞中进行的临床前研究表明，从黑色素瘤开始，基于这种增强型NK细胞的免疫疗法也可以有效对抗实体瘤。相关研究结果发表在《ClinicalCancerResearch》上。（相关阅读：NK细胞杀伤力有多强？仅用21天就消灭了实体瘤！）
在本项研究中，尝试了来自健康人和黑色素瘤患者的人类NK细胞，发现黑色素瘤中的NK细胞表现出降低细胞毒性潜力，从健康供体和黑色素瘤患者分化而来的记忆样NK细胞显示出增强的IFN-g产生能力和对黑色素瘤靶标的细胞毒性。
结果表明，由细胞因子诱导的记忆样（ML）NK细胞可以有效治疗患有人类黑色素瘤的小鼠。在许多模型小鼠中，肿瘤缩小到几乎无法检测到的程度，并且在21天的实验期间，记忆样（ML）细胞在大多数情况下阻止了肿瘤复发。
3、疾病控制率达71.4%
NK细胞疗法对抗肝癌杀伤力强劲
一篇发表在《Journal of Modern Oncology（现代肿瘤医学）》杂志上关于自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究中，来自暨南大学附属复大肿瘤医院肿瘤研究所的医学者们对2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。
治疗结果令人惊喜！经NK细胞免疫治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率为71.4%；从短期临床疗效上看，接受疗程数多的患者疗效稍好于接受疗程数少的患者；且治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。
4、无癌生存近4年
晚期胃癌患者至今无复发
该案例报道的是一名41岁患有胃混合印戒细胞癌患者，他于2015年12月-2016年5月在根治性胃切除术后接受奥沙利铂+替加氟联合化疗6个周期（V1）。治疗后CA72-4水平显著下降（V2）。3个月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者开始接受每年3次的NK细胞治疗。NK细胞治疗后（V4-V8）肿瘤标志物检测和腹部CT扫描显示，它正在变得正常且状况良好。
直到2020年9月最后1次随访时，患者在输注NK细胞后46个月保持无病状态！
5、NK细胞疗法前景可期
NK细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。
NK细胞疗法被广泛用于各种癌症的治疗，包括肺癌、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等，且在这些研究中，都取得了不错的治疗效果。
免疫细胞治疗可以说是医学界的革命。免疫疗法逐渐成为继手术、放疗、化疗、以及靶向治疗之后的第五大疗法。相信随着科学界更深入的研究，NK细胞未来必将在防癌抗癌等领域得到更广泛的应用，并有望给更多患者带来新的选择。
参考资料：
1.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations.Precis Clin Med. 2019 Dec;2(4):235-245.2019
2.Targeted Natural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patients with NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial.Clin Cancer Res. 2020
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